近日，國家傳染病醫(yī)學(xué)中心，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院張文宏團(tuán)隊在感染病領(lǐng)域頂刊《Clinical Microbiology and Infection》（中科院1區(qū)，IF=10.9）上發(fā)表了文章“Efficacy and safety of ZX-7101A, an inhibitor of influenza cap dependent endonuclease, in adults with uncomplicated influenza: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2/3 trial”。本研究通過隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗評價ZX-7101A作為新型流感病毒帽依賴性內(nèi)切酶抑制劑，在治療單純性成人流感中的有效性和安全性，并探索其耐藥率。
國家傳染病醫(yī)學(xué)中心主任、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科主任張文宏教授、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院急診科主任朱華棟教授與復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科艾靜文教授共同牽頭了此項研究，王紅羽博士、王剛教授、高燕教授、屈莉紅教授、王洪教授、鄧敏教授及高海女教授為本文共同第一作者。
圖形摘要：
一、研 究 背 景
季節(jié)性流感導(dǎo)致全球5%-10%的成年人與20%-30%的兒童受感染，每年造成29萬- 65萬人死亡，死亡率為4.0-8.8/10萬。目前，感染人類的流感病毒是甲型流感的H1N1和H3N2亞型，以及乙型流感的Victoria和Yamagata系。
美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)了幾種抗流感病毒藥物（見圖1），新型帽依賴型核酸內(nèi)切酶（CEN）抑制劑瑪巴洛沙韋于2018年首次通過FDA批準(zhǔn)上市。
ZX-7101A是新型CEN抑制劑ZX-7101的前藥，與瑪巴洛沙韋作用機(jī)制相同。臨床前研究表明，ZX-7101A針對甲、乙型流感及高致病性禽流感有廣譜抗病毒活性，其體外抗病毒活性與巴洛沙韋相當(dāng)。I期臨床研究表明，在40-160 mg劑量范圍內(nèi)，ZX-7101A藥代動力學(xué)特征呈線性，t1/2為83.01~125.55。為了進(jìn)一步研究ZX-7101A的有效性和安全性，開展了II/III期適應(yīng)性設(shè)計研究。研究中，流感患者被隨機(jī)分配，并分別服用ZX-7101A 40 mg、ZX-7101A 80 mg 或安慰劑。
圖1：不同機(jī)制抗流感病毒藥物
二、研 究 方 法
本研究是一項多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的II/III期臨床研究，以此評估ZX-7101A片對比安慰劑在成人無并發(fā)癥單純性流感受試者中的有效性和安全性。研究共分為兩個階段(圖2），II期劑量探索階段和III期療效確證階段，采用操作無縫適應(yīng)性設(shè)計。
圖2：研究設(shè)計圖
三、研 究 結(jié) 果
在這篇同時涵蓋II期和III期的研究文獻(xiàn)里，我們聚焦于樣本量較大的三期研究結(jié)果進(jìn)行解讀。2023年2月-5月，本研究面向18-64歲單純性流感患者展開招募，隨機(jī)納入723名受試者，經(jīng)RT-PCR確診，684例為流感患者，納入ITTI人群。其中，甲型流感病毒感染率99.4%（680/684），H1N1亞型占54.8%（375/684），H3N2占43.6%（298/684）。
1、主要療效終點——所有流感癥狀緩解時間
在ITTI人群中，ZX-7101A 40 mg、80 mg組及安慰劑組流感癥狀中位緩解時間分別為48.4h、39.4h、和62.9h，與安慰劑組相比，ZX-7101A兩劑量組的所有流感癥狀緩解時間均顯著縮短（40 mg組P=0.003；80 mg組P＜0.001），且在體重≥80 kg和<80kg亞組患者中，癥狀緩解時間無明顯差異，無需根據(jù)體重調(diào)整劑量。結(jié)果表明ZX-7101A能顯著加快流感癥狀緩解，兩劑量組較安慰劑組，能讓受試者更早達(dá)到癥狀緩解標(biāo)準(zhǔn)。
圖3：III期試驗中ZX - 7101A與安慰劑在流感癥狀緩解時間方面的Kaplan- Meier曲線。各劑量組均單獨與安慰劑組進(jìn)行對比
2、次要療效指標(biāo)——病毒學(xué)指標(biāo)
ZX-7101A 40 mg組、80 mg組的流感病毒RNA轉(zhuǎn)陰時間分別為43.2h 和 41.4h，顯著短于安慰劑組的90.78h。同樣，與安慰劑組相比，ZX-7101A組病毒滴度中位檢測時間顯著縮短，且在治療后24h、48h和96h，能檢測到流感病毒RNA或病毒滴度的患者比例，也顯著低于安慰劑組。
圖4：在III期試驗中，ZX-7101A與安慰劑對比，流感病毒RNA轉(zhuǎn)陰時間（圖A）和流感病毒滴度轉(zhuǎn)陰時間（圖B）的Kaplan-Meier曲線
3、安全性終點
在本項研究中，未發(fā)生導(dǎo)致死亡的不良事件。ZX-7101A 40mg組、80mg組不良事件發(fā)生率分別為41.8%、44.2%，在數(shù)值上均低于安慰劑組的53.8%。相比藥物相關(guān)不良事件發(fā)生率，ZX-7101A 40mg組為7.1%，80mg組為9.2%，與安慰劑組的5.6%相近。治療過程中，最常見的與治療相關(guān)的不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞計數(shù)和白細(xì)胞減少。綜合上述研究結(jié)果，可表明ZX-7101A具有良好的安全性。
四、總 結(jié)
單劑量口服ZX-7101A，能夠有效減輕流感癥狀，快速降低病毒水平并清除病毒，且無需要根據(jù)體重調(diào)整劑量。同時安全性與安慰劑組相當(dāng)，具有較好的安全性保障。